AOD 9604 σκόνηείναι ένα συνθετικό πεπτιδικό φάρμακο που αναπτύχθηκε με βάση το C{0}}τελικό τμήμα (176-191 αμινοξέα) της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (hGH), που χρησιμοποιείται κυρίως για τη ρύθμιση του μεταβολισμού του λίπους και τη διαχείριση του βάρους. Ο βασικός μοριακός τύπος του είναι C78H123N23O23S2, με μοριακό βάρος 1815,1 Da και CAS 221231-10-3. Παρασκευάστηκε με χημική σύνθεση και έχει καθαρότητα πάνω από 98%. Λόγω του γεγονότος ότι αυτό το φάρμακο μπορεί να διεγείρει τη διάσπαση του λίπους, να ρυθμίσει το μεταβολισμό του λίπους και να αναστείλει την παραγωγή λίπους, οι άνθρωποι μπορούν να κάψουν περισσότερο λίπος και θερμίδες από τον εαυτό τους. Σε σύγκριση με την τακτική δίαιτα και την άσκηση, οι άνθρωποι τείνουν να παρατηρούν μεγαλύτερη απώλεια βάρους σε μικρότερο χρονικό διάστημα. Όταν χρησιμοποιούν συμπληρώματα HGH για να χάσουν βάρος, μπορεί επίσης να παρατηρήσουν λιγότερες παρενέργειες από ό,τι συνήθως βιώνουν ορισμένοι άνθρωποι.
Η Φόρμα Προϊόντος μας
AOD 9604 COA
Το AOD 9604 είναι μια τεχνητά συντιθέμενη πεπτιδική ένωση, η οποία είναι ουσιαστικά ένα πεπτιδικό θραύσμα 15 υπολειμμάτων αμινοξέων που προέρχονται από την C-τελική περιοχή (αμινοξέα 176-191) της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (hGH). Αυτό το μόριο έχει επιδείξει μοναδική αξία στους τομείς της θεραπείας της παχυσαρκίας, της διατροφής για άσκηση και της αντιγήρανσης, συλλαμβάνοντας με ακρίβεια τις λιπολυτικές λειτουργικές περιοχές της hGH, σχηματίζοντας ανεξάρτητους μεταβολικούς ρυθμιστικούς παράγοντες.
Μοριακός τύπος και μοριακό βάρος
Ο μοριακός τύπος είναι C78H123N23O23S2, με ακριβές μοριακό βάρος 1815,1 Da. Η δομή του αποτελείται από δύο υπολείμματα κυστεΐνης (Cys182 και Cys189), τα οποία σχηματίζουν μια κυκλική δομή μέσω δισουλφιδικών δεσμών (- S-S -). Αυτή η διαμορφωτική σταθερότητα ενισχύει σημαντικά την αντίσταση του μορίου στην ενζυματική υδρόλυση και παρατείνει τη μισή-ζωή του in vivo.
Αλληλουχία αμινοξέων και λειτουργικοί τομείς
Η πλήρης ακολουθία είναι SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP. μεταξύ των οποίων
Θέσεις 176-185 (SALLRSIPAP):
Αποτελούν τον τομέα δέσμευσης του 3-αδρενεργικού υποδοχέα (3-AR), ο οποίος ενεργοποιεί το μονοπάτι σηματοδότησης της λιπόλυσης μιμούμενο τη διαμόρφωση των ορμονών κατεχολαμίνης.
Θέσεις 186-191 (AGASRL):
Περιέχει την ανασταλτική αλληλουχία γάμμα υποδοχέα ενεργοποιημένου με πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων (PPAR γάμμα), η οποία εμποδίζει τη διαφοροποίηση των προλιποκυττάρων.
Περιοχή δισουλφιδίου δακτυλίου (Cys182-Cys189):
Διατηρεί την τρισδιάστατη-δομή του μορίου, εξασφαλίζοντας σύνδεση υψηλής συγγένειας με την πρωτεΐνη-στόχο.
Φυσικές και χημικές ιδιότητες
Διαλυτότητα:
Ελαφρώς διαλυτό σε διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO) και πρέπει να παρασκευαστεί σε διάλυμα ειδικής συγκέντρωσης για χρήση.
Σταθερότητα:
Η σκόνη πρέπει να φυλάσσεται σε ελαφριά θωρακισμένη κατάσταση και η βέλτιστη κατάσταση αποθήκευσης είναι -πάγωμα 20 μοιρών για να αποφευχθούν επαναλαμβανόμενοι κύκλοι κατάψυξης-απόψυξης που οδηγούν σε θραύση της πεπτιδικής αλυσίδας.
PH:
Η προβλεπόμενη τιμή pKa είναι 3,49 ± 0,10, υποδεικνύοντας ότι φέρει αρνητικό φορτίο σε περιβάλλον φυσιολογικού pH (7,4), το οποίο ευνοεί τη μεταφορά μέσω της κυτταρικής μεμβράνης.
AOD 9604 σκόνηκαι το AOD9401, ως ανάλογα λιπολυτικού τομέα της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (hGH), αμφότερα ρυθμίζουν τον μεταβολισμό του λίπους μιμούμενοι το C-τελικό τμήμα της hGH. Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο όσον αφορά τη μοριακή δομή, τη δύναμη δράσης, τον μηχανισμό δράσης και το δυναμικό κλινικής εφαρμογής. Η συγκριτική ανάλυση θα διεξαχθεί από τέσσερις διαστάσεις ως εξής:
Βελτιστοποίηση μοριακής δομής: "Ακριβής κοπή" του AOD9604
Το AOD9401, ως ένα πρώιμα αναπτυγμένο ανάλογο hGH, διατηρεί το θραύσμα 176-191 αμινοξέων στο C-άκρο της hGH, που περιέχει 30 υπολείμματα αμινοξέων. Το AOD9604 βελτιστοποιείται περαιτέρω με βάση αυτό, σχηματίζοντας μια πιο σταθερή δομή κυκλικού δισουλφιδικού δεσμού (όπως η κυκλοποίηση θέσης C7 → C14) μέσω τεχνικών χημικής τροποποίησης ή εκχύλισης θραυσμάτων, βελτιώνοντας σημαντικά τη μοριακή σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα.
Αυτή η δομική βελτιστοποίηση παρατείνει τη μισή-ζωή της in vivo, καθιστώντας ευκολότερη τη διείσδυση στο φράγμα του λιπώδους ιστού και την άμεση δράση στα κύτταρα-στόχους μετά από από του στόματος ή ένεση. Για παράδειγμα, στο μοντέλο επίμυος παχυσαρκίας Zuk, το AOD9604 χορηγήθηκε από το στόμα σε δόση 500 μικρογραμμαρίων ανά κιλό σωματικού βάρους για 19 ημέρες, με αποτέλεσμα μείωση αύξησης βάρους άνω του 50% σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, ενώ το AOD9401 μειώθηκε μόνο κατά περίπου 30% στην ίδια δόση, υποδεικνύοντας ότι η πρώτη είναι πιο αποτελεσματική σε μοριακό επίπεδο.
Ισχύς δράσης: "διπλή ενίσχυση" του AOD9604
Λιπολυτική δράση: Το AOD9604 ενεργοποιεί ειδικά τους 3-αδρενεργικούς υποδοχείς στα λιποκύτταρα, αυξάνοντας σημαντικά τα επίπεδα ενδοκυτταρικής κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP), ενεργοποιώντας έτσι την πρωτεϊνική κινάση Α (PKA) και την ευαίσθητη στις ορμόνες λιπάση (HSL), επιταχύνοντας την υδρόλυση των ελεύθερων λιπαρών οξέων και των τριγλυκερολών. Πειραματικά δεδομένα έδειξαν ότι η λιπολυτική δραστηριότητα του λιπώδους ιστού σε παχύσαρκους αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με AOD9604 αυξήθηκε κατά 2,3 φορές σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, ενώ το AOD9401 αυξήθηκε μόνο κατά 1,5 φορές.
Αντιλιπογόνο δράση: Το AOD9604 μπορεί να αναστείλει την έκφραση της συνθετάσης λιπαρών οξέων (FAS), να εμποδίσει τη διαφοροποίηση των προλιποκυττάρων σε ώριμα λιποκύτταρα και να μειώσει τη μετατροπή των μη λιπαρών ουσιών τροφίμων σε σωματικό λίπος. Στο μοντέλο οστεοαρθρίτιδας γόνατος κουνελιού που προκλήθηκε από κολλαγενάση, η βαθμολογία εκφύλισης του χόνδρου της άρθρωσης ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με AOD9604 σε συνδυασμό με ένεση υαλουρονικού οξέος από ό,τι στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία μόνο με AOD9401, αντανακλώντας έμμεσα το ρόλο της στη μείωση της πίεσης των αρθρώσεων μειώνοντας τη συσσώρευση λίπους.
Το AOD9604 ξεπερνά το AOD9401 συνολικά μέσω της βελτιστοποίησης της μοριακής δομής, της ενισχυμένης ισχύος δράσης, της ανακάλυψης σε στοχευμένους μηχανισμούς και της δυνατότητας για εφαρμογές πολλαπλών σεναρίων. Ως νέα γενιά πεπτιδικών ορμονών κατά της παχυσαρκίας, όχι μόνο ξεπερνά την αποτελεσματικότητα απώλειας βάρους, αλλά επιτυγχάνει επίσης ένα ποιοτικό άλμα σε ασφάλεια και λειτουργικότητα, παρέχοντας καλύτερες λύσεις για τη θεραπεία της παχυσαρκίας, των αθλητικών κακώσεων και των αρθρώσεων.
Διαδικασία σύνθεσης και ποιοτικός έλεγχος
1. Τεχνολογία σύνθεσης πεπτιδίων στερεάς φάσης (SPPS).
Η κύρια παραγωγή υιοθετεί τη μέθοδο σύνθεσης στερεάς-φάσης με στρατηγική προστασίας Fmoc/tBu:
Επιλογή φορέα ρητίνης:
Επιλέξτε ρητίνη Wang ή ρητίνη αμιδίου Rink για να διασφαλίσετε την τροποποίηση C-τερματικής αμίδωσης.
Βήμα προς βήμα σύζευξη:
Προσθέστε αμινοξέα στη σειρά από το C-άκρο στο Ν-άκρο, χρησιμοποιώντας HBTU/DIPEA ως παράγοντα συμπύκνωσης.
Ομάδες προστασίας πλευρικής αλυσίδας:
Η κυστεΐνη προστατεύεται από Trt, η αργινίνη προστατεύεται από Pbf για την αποφυγή παρενεργειών.
Κοπή και καθαρισμός:
Μετά την κοπή με τριφθοροξικό οξύ (TFA), η καθαρότητα μπορεί να φτάσει πάνω από 99% μέσω καθαρισμού υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης αντίστροφης φάσης (RP-HPLC).
2. Σύστημα προτύπων ποιότητας
Δοκιμή καθαρότητας:
Η ανάλυση HPLC δείχνει ότι η αναλογία της κύριας επιφάνειας κορυφής είναι μεγαλύτερη ή ίση με 98%, και η μοναδική πρόσμειξη είναι μικρότερη ή ίση με 0,5%.
Επαλήθευση μοριακού βάρους:
Η απόκλιση μεταξύ του πραγματικού μοριακού βάρους που ανιχνεύεται με φασματομετρία μάζας (MS) και της θεωρητικής τιμής είναι μικρότερη ή ίση με 0,1%.
Έλεγχος υπολειμματικών διαλυτών:
Υπόλειμμα TFA Μικρότερο ή ίσο με 0,1%, υπόλειμμα ακετονιτριλίου Λιγότερο ή ίσο με 50 ppm.
Μικροβιακό όριο:
Πρέπει να συμμορφώνεται με τις απαιτήσεις στείρων δοκιμών της Κινεζικής Φαρμακοποιίας.
Η ανακάλυψη τουAOD 9604 σκόνηπροέρχεται από-εις βάθος έρευνα για τα λειτουργικά τμήματα της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (hGH), η οποία συνδυάζει τεχνικές μοριακής βιολογίας, φαρμακολογικά πειράματα και προκλινικές μελέτες για την ανάπτυξη ενός ασφαλούς και αποτελεσματικού φαρμάκου κατά της παχυσαρκίας. Ακολουθεί μια λεπτομερής περίληψη της διαδικασίας ανακάλυψής του:
Η ανθρώπινη αυξητική ορμόνη (hGH) είναι μια πολυπεπτιδική ορμόνη που εκκρίνεται από την πρόσθια υπόφυση, η οποία έχει διάφορες φυσιολογικές λειτουργίες όπως η προώθηση της ανάπτυξης και η ρύθμιση του μεταβολισμού. Ωστόσο, το πλήρες μόριο της hGH έχει περιορισμούς σε κλινικές εφαρμογές, όπως σύντομη ημιζωή-και πιθανές παρενέργειες. Ως εκ τούτου, οι επιστήμονες έχουν αρχίσει να εξερευνούν τα λειτουργικά τμήματα της hGH προκειμένου να αναπτύξουν ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα. Σε αυτό το πλαίσιο, το C{4}τερματικό τμήμα της hGH (αμινοξέα 176-191) έχει εισέλθει στο ερευνητικό πεδίο λόγω του σημαντικού ρόλου του στη ρύθμιση του μεταβολισμού του λίπους.
Οι επιστήμονες ετοίμασαν το θραύσμα hGH 176-191 μέσω τεχνικών χημικής σύνθεσης ή γενετικής μηχανικής και διεξήγαγαν σε βάθος έρευνα για τη λειτουργία του. Πειράματα έδειξαν ότι αυτό το θραύσμα μπορεί να διεγείρει ειδικά τη λιπόλυση (λιπόλυση) και να αναστείλει τη λιπογένεση (αντιλιπογένεση), με ελάχιστη επίδραση σε άλλους ιστούς όπως οι μύες και τα οστά. Αυτή η ανακάλυψη παρέχει σημαντικές ενδείξεις για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας. Περαιτέρω έρευνα αποκάλυψε τον μηχανισμό δράσης του θραύσματος hGH 176-191, το οποίο ενεργοποιεί τους 3-αδρενεργικούς υποδοχείς στη μεμβράνη των λιποκυττάρων για να προωθήσει την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων σε γλυκερίνη και λιπαρά οξέα, ενισχύοντας έτσι τη λιπολυτική δραστηριότητα. Ταυτόχρονα, αναστέλλοντας την έκφραση της συνθάσης λιπαρών οξέων (FAS), εμποδίζοντας τη διαφοροποίηση των προλιποκυττάρων και τη σύνθεση λιπαρών οξέων και μειώνοντας τη συσσώρευση λίπους από την πηγή.
Με βάση τα ερευνητικά αποτελέσματα του θραύσματος hGH 176-191, οι επιστήμονες παρασκεύασαν το AOD 9604 μέσω της μεθόδου χημικής σύνθεσης. Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει βήματα όπως η σταδιακή σύζευξη αμινοξέων, η απομάκρυνση των προστατευτικών ομάδων και ο καθαρισμός, καταλήγοντας τελικά σε υψηλής καθαρότητας πεπτίδιο AOD 9604. Σε σύγκριση με το θραύσμα hGH 176-191, ενδέχεται να έχουν γίνει ορισμένες βελτιστοποιήσεις στη χημική του δομή για να ενισχυθεί η σταθερότητα, η βιοδιαθεσιμότητα ή η αποτελεσματικότητά του. Για παράδειγμα, αλλάζοντας την αλληλουχία αμινοξέων ή εισάγοντας συγκεκριμένες χημικές ομάδες, η αντιενζυματική ικανότητα τουAOD 9604 σκόνημπορεί να βελτιωθεί, παρατείνοντας έτσι τη μισή-ζωή του in vivo.
Για να επαληθεύσουν το αποτέλεσμα κατά της παχυσαρκίας, οι επιστήμονες διεξήγαγαν μια σειρά πειραμάτων σε ζώα και προκλινικές μελέτες. Σε πειράματα σε ζώα, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τη συσσώρευση λίπους, προωθεί τη διάσπαση του λίπους και βελτιώνει τους μεταβολικούς δείκτες που σχετίζονται με την παχυσαρκία (όπως γλυκόζη αίματος, λιπίδια αίματος κ.λπ.). Επιπλέον, επέδειξε επίσης καλή ασφάλεια και δεν προκάλεσε σημαντική τοξικότητα σε σημαντικά όργανα όπως το συκώτι και τα νεφρά των πειραματόζωων. Σε προκλινικές μελέτες, η σχέση δόσης-απόκρισης και ο μηχανισμός δράσης έχουν διευκρινιστεί περαιτέρω. Για παράδειγμα, μέσω τεχνικών όπως η ανάλυση γονιδιακής έκφρασης και η πρωτεομική, οι επιστήμονες έχουν αποκαλύψει τον ρυθμιστικό του ρόλο στο μονοπάτι σηματοδότησης των λιποκυττάρων, παρέχοντας επιστημονικά στοιχεία για την κλινική εφαρμογή του.
1. Τοξικολογική αξιολόγηση
Οξεία τοξικότητα:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg σε ποντίκια, ταξινομημένα ως πρακτικά μη-τοξικά.
Γενετική τοξικότητα:
Το τεστ Ames και το τεστ μικροπυρήνων μυελού των οστών σε ποντίκια ήταν και τα δύο αρνητικά.
Μακροχρόνια τοξικότητα:
Οι αρουραίοι χορηγήθηκαν συνεχώς για 90 ημέρες χωρίς καμία ανωμαλία στη λειτουργία του ήπατος και των νεφρών ή αλλαγές στο βάρος των οργάνων.
2. Πρόοδος κλινικής έρευνας
Θεραπεία της παχυσαρκίας:
Κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙ έχουν δείξει ότι τα παχύσαρκα άτομα (ΔΜΣ Μεγαλύτερο ή ίσο με 35) που λαμβάνουν 1 mg AOD 9604 από το στόμα ημερησίως χάνουν κατά μέσο όρο 2,8 kg μετά από 12 εβδομάδες, το οποίο είναι σημαντικά καλύτερο από την ομάδα εικονικού φαρμάκου (0,8 kg).
Αποκατάσταση αθλητικών τραυματισμών:
Σε ένα μοντέλο οστεοαρθρίτιδας γόνατος κουνελιού, προωθήθηκε η αναγέννηση του χόνδρου και το πάχος του χόνδρου αυξήθηκε κατά 41% μετά από ενδοαρθρική ένεση.
Παρέμβαση για το μεταβολικό σύνδρομο:
Βελτιστοποιώντας το ενεργειακό ισοζύγιο, βελτιώνοντας την αντίσταση στην ινσουλίνη και μειώνοντας τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα νηστείας κατά 15%.
Δημοφιλείς Ετικέτες: aod 9604 σκόνη, Κίνα aod 9604 κατασκευαστές σκόνης, προμηθευτές
