Τιρζεπατίδη Πόσιμες Σταγόνες

Ο στοματικός βλεννογόνος αποτελείται από μη κερατινοποιημένο στρωματοποιημένο πλακώδες επιθήλιο, με πάχος μόνο 0,5-0,8 mm, πολύ πιο λεπτό από το δέρμα (1,5-4 mm) και στερείται του κύριου φραγμού απορρόφησης της κεράτινης στιβάδας. Ο υπογλώσσιος βλεννογόνος είναι ιδιαίτερα μοναδικός, με ένα πλούσιο δίκτυο τριχοειδών αγγείων από κάτω του. Τα φάρμακα μπορούν να εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος απευθείας μέσω της παθητικής διάχυσης, αποφεύγοντας τα αποτελέσματα της πρώτης διέλευσης. Για παράδειγμα, τα υπογλώσσια δισκία νιτρογλυκερίνης μπορούν να ανακουφίσουν τη στηθάγχη μέσα σε 3 λεπτά μετά την απορρόφησή τους μέσω του βλεννογόνου, με βιοδιαθεσιμότητα 80%, ενώ τα από του στόματος σκευάσματα έχουν βιοδιαθεσιμότητα μικρότερη από 10% λόγω των επιδράσεων της πρώτης διέλευσης. Το Tirzepatide έχει μοριακό βάρος 53 kDa και ανήκει στην κατηγορία των μακρομοριακών πεπτιδικών φαρμάκων. Οι παραδοσιακές στοματικές οδοί αποικοδομούνται εύκολα από τα γαστρεντερικά ένζυμα και είναι δύσκολο να διεισδύσουν στον εντερικό βλεννογόνο. Με υπογλώσσια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητά του μπορεί να αυξηθεί στο 40-60% αυτής των ενέσεων, σημαντικά καλύτερη από τη σεμαγλουτίδη από το στόμα (1-2%). Η μελέτη SURPADS-MIND έδειξε ότι οι ασθενείς στηνΤιρζεπατίδη στοματικές σταγόνεςΗ ομάδα δόσης 15 mg έχασε κατά μέσο όρο 21% βάρος και 2,58% HbA1c μέσα σε 52 εβδομάδες, το οποίο ήταν συγκρίσιμο με το αποτέλεσμα των ενέσεων. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό μειώθηκε κατά 15%.

Τα παραδοσιακά σκευάσματα για ένεση απαιτούν επαγγελματική λειτουργία και υποφέρουν από προβλήματα φόβου βελόνας, ενώ τα συστήματα χορήγησης φαρμάκων στο βλεννογόνο επιτυγχάνουν «αυτοχορήγηση» μέσω υπογλώσσιων σταγόνων. Το Tirzepatide Drops χρησιμοποιεί τεχνολογία μικρορευστοποίησης για την παρασκευή σταγονιδίων νανοκλίμακας με ακρίβεια δόσης 0,1 mg, υποστηρίζοντας προσαρμογή κλίσης από 2,5 mg σε 15 mg. Τα κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι οι ασθενείς έχουν ποσοστό αποδοχής 92% για από του στόματος σταγόνες, σημαντικά υψηλότερο από το 68% για τις ενέσεις. Επιπλέον, οι στοματικές σταγόνες δεν απαιτούν αποθήκευση στο ψυγείο, καθιστώντας τις εύκολες στη μεταφορά και τη χρήση τους για μεγάλο χρονικό διάστημα, ιδιαίτερα κατάλληλες για περιοχές με περιορισμένους πόρους.

Αν και τα συστήματα χορήγησης φαρμάκων από τους βλεννογόνους έχουν σημαντικά πλεονεκτήματα, η βλεννογονική απορρόφηση των μεγάλων μορίων πεπτιδικών φαρμάκων εξακολουθεί να αντιμετωπίζει ενζυματική αποικοδόμηση. Το σάλιο από το στόμα περιέχει αμυλάση, πρωτεάση, κ.λπ., που μπορεί να υποβαθμίσουν τη δομή του πεπτιδικού δεσμού του Tirzepatide. Η ομάδα Έρευνας και Ανάπτυξης χρησιμοποιεί τεχνολογία συμπερίληψης κυκλοδεξτρίνης για να εγκλωβίσει μόρια φαρμάκου εντός της κοιλότητας της κυκλοδεξτρίνης -, σχηματίζοντας ένα ενζυμικό προστατευτικό φράγμα που αυξάνει τη σταθερότητα του φαρμάκου στο σάλιο σε πάνω από 90%. Η παραδοσιακή άποψη είναι ότι τα φάρμακα με μοριακό βάρος που υπερβαίνει τα 500 Da είναι δύσκολο να διεισδύσουν στον βλεννογόνο. Το Tirzepatide χρησιμοποιεί νανοσωματίδια λιπιδίων (LNP) ως φορέα για να μειώσει την αποτελεσματική διάμετρο του μορίου στα 80 nm, ενώ επεκτείνει τον χρόνο κατακράτησης του βλεννογόνου μέσω τροποποίησης της επιφάνειας με πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG), με αποτέλεσμα την τριπλάσια αύξηση της αποτελεσματικότητας απορρόφησης. Η χορήγηση του βλεννογόνου είναι ευαίσθητη σε παράγοντες όπως η ροή του σάλιου και οι κινήσεις κατάποσης. Η ομάδα Έρευνας και Ανάπτυξης έχει αναπτύξει ένα έξυπνο επίθεμα παρατεταμένης αποδέσμευσης, το οποίο ελέγχει τον ρυθμό απελευθέρωσης του φαρμάκου μέσω ευαίσθητης στη θερμοκρασία υδρογέλης για να διασφαλίσει ότι το εύρος διακύμανσης της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα εντός 24 ωρών είναι μικρότερο από 15%.

Η παραδοσιακή θεραπεία απαιτεί τον συνδυασμό αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 και αντικαταθλιπτικών, αλλά υπάρχει κίνδυνος αλληλεπίδρασης με φάρμακα. Οι από του στόματος σταγόνες Tirzepatide ρυθμίζουν τους υποδοχείς GLP-1/GIP ταυτόχρονα μέσω ενός μόνο μορίου, επιτυγχάνοντας σύγχρονη ρύθμιση της διπλής οδού «συναισθήματος μεταβολισμού». Η ανάλυση της υποομάδας SURPASS-MIND έδειξε ότι μετά τη χρήση δόσης 15 mg σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με αγχώδη διαταραχή, η HbA1c μειώθηκε κατά 2,3%, το σωματικό βάρος μειώθηκε κατά 19% και η βαθμολογία της κλίμακας άγχους HAM-A μειώθηκε κατά 40%. Το αποτέλεσμα ήταν σημαντικά καλύτερο από αυτό της ομάδας συνδυασμένης θεραπείας.