Οξεική λεκιρελίνηείναι ένα τεχνητά συντιθέμενο οκταπεπτιδικό ανάλογο της σωματοστατίνης, που ανήκει στην κατηγορία των προσδεμάτων υποδοχέα σωματοστατίνης (SRLs). Ο χημικός τύπος του είναι C59H84N16O12, το μοριακό του βάρος είναι 1096,34 και ο αριθμός καταχώρισης CAS είναι 108736-35-2. Το φάρμακο αναπτύχθηκε από την Ipsen Pharma Biotech Sas στη Γαλλία και η εμπορική του ονομασία είναι Somatuline Depot. Εγκρίθηκε για πρώτη φορά για αγορά στην Ευρωπαϊκή Ένωση τον Φεβρουάριο του 2005, εγκρίθηκε από τον FDA των ΗΠΑ τον Αύγουστο του 2007 και εγκρίθηκε για τη θεραπεία της ακρομεγαλίας στην Κίνα τον Δεκέμβριο του 2007.
Φόρμα προϊόντος μας
Λεκιρελίνη COA
Οξεική λεκιρελίνηείναι επί του παρόντος το πρώτο επιτυχώς αναπτυγμένο σκεύασμα παρατεταμένης-αποδέσμευσης σωματοστατίνης και είναι ένα νέο οκταπεπτιδικό ανάλογο μακράς-δρασης σωματοστατίνης (SM). Είναι ένας πεπτιδικός αναστολέας για πολλές ενδοκρινικές, νευροενδοκρινικές, εξωκρινές και παρακρινές λειτουργίες. Μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να ασκεί πρωτίστως τα αποτελέσματά του δεσμεύοντας σε υποδοχείς σωματοστατίνης (SMRs), με καλή συγγένεια για περιφερειακούς (υπόφυση και παγκρεατικό) SMR και ασθενέστερη συγγένεια με κεντρικούς υποδοχείς.
1. Καρκίνος του προστάτη
Αναδύεται σταδιακά στον τομέα της θεραπείας του καρκίνου του προστάτη και η πιθανή θεραπευτική του αξία διερευνάται και αναγνωρίζεται συνεχώς.
Πόνος οστικής μετάστασης:
Οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη συχνά εμφανίζουν οστική μετάσταση και ο πόνος που προκαλείται από οστική μετάσταση επηρεάζει σοβαρά την ποιότητα ζωής και την ικανότητα καθημερινής δραστηριότητας του ασθενούς. Ο συνδυασμός διφωσφονικών παρέχει μια αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για την ανακούφιση του πόνου της οστικής μετάστασης. Τα διφωσφονικά μπορούν να αναστείλουν τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών, να μειώσουν την οστική απορρόφηση, να ενισχύσουν την αντοχή των οστών και να αποτρέψουν την εμφάνιση συμβάντων που σχετίζονται με τα οστά (SREs), όπως κατάγματα. Εκτός από τις άμεσες αντικαρκινικές επιδράσεις, το οξεικό οξύ lanrelitid μπορεί επίσης να βελτιώσει το μικροπεριβάλλον των σημείων οστικής μετάστασης ρυθμίζοντας την έκφραση παραγόντων που σχετίζονται με τον μεταβολισμό των οστών. Ο συνδυασμός των δύο μπορεί να παράγει ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα, ενισχύοντας σημαντικά την ανακούφιση από τον πόνο των οστών, μειώνοντας τη συχνότητα συμβάντων που σχετίζονται με τα οστά και ανακουφίζοντας τον πόνο των ασθενών.
2. καρκίνος του μαστού
Η εξερεύνηση στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού έχει επίσης σημειώσει κάποια πρόοδο, παρέχοντας περισσότερες επιλογές θεραπείας για ασθενείς με καρκίνο του μαστού.
Διαχείριση οστικών μεταστάσεων:
Οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού είναι επίσης επιρρεπείς σε οστικές μεταστάσεις, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές επιπλοκές, όπως πόνο στα οστά και κάταγμα, και να επηρεάσουν σοβαρά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Ο συνδυασμός με φάρμακα κατά της οστικής απορρόφησης είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για τη διαχείριση της οστικής μετάστασης του καρκίνου του μαστού. Τα φάρμακα κατά της οστικής απορρόφησης όπως το ζολεδρονικό οξύ μπορούν να αναστείλουν τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών, να μειώσουν την οστική απορρόφηση και να ενισχύσουν την οστική αντοχή. Εκτός από την αντικαρκινική του δράση, μπορεί επίσης να ρυθμίζει την ισορροπία του μεταβολισμού των οστών, να προάγει τον σχηματισμό οστών, να συνεργάζεται με φάρμακα κατά της οστικής απορρόφησης, να ανακουφίζει καλύτερα τον πόνο των οστών, να αποτρέπει τα κατάγματα και να βελτιώνει την ικανότητα-αυτοφροντίδας των ασθενών.
Δυνατότητα Συνδυαστικής Θεραπείας: Συνεργιστική Στρατηγική Ενίσχυσης
Ο συνδυασμός με άλλα φάρμακα μπορεί να ενισχύσει σημαντικά τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα, να επεκτείνει τις θεραπευτικές ενδείξεις και να φέρει νέες ανακαλύψεις στη θεραπεία διαφόρων ασθενειών.
Συνδυάζεται με στοχευμένα φάρμακα
Για παράδειγμα, ο συνδυασμός οξικής λανρελιτίδης και εβερόλιμους έχει επιτύχει αξιοσημείωτα αποτελέσματα στη θεραπεία προχωρημένων νευροενδοκρινών όγκων του γαστρεντερικού παγκρέατος (GEP NETs). Το Everolimus είναι ένας αναστολέας των θηλαστικών της πρωτεΐνης στόχου της ραπαμυκίνης (mTOR), η οποία μπορεί να αναστείλει την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Με την αναστολή της έκκρισης αυξητικών παραγόντων όπως η αυξητική ορμόνη και η ινσουλίνη{2}όπως ο αυξητικός παράγοντας-1 (IGF-1), ρυθμίζεται το περιβάλλον ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων. Ο συνδυασμός των δύο μπορεί να παράγει ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα, αναστέλλοντας την ανάπτυξη και τη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων από πολλές απόψεις. Τα αποτελέσματα της μελέτης ELECT δείχνουν ότι αυτή η συνδυαστική θεραπεία μπορεί να παρατείνει σημαντικά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) των ασθενών σε 16,5 μήνες, παρέχοντας μια πιο αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για προχωρημένους ασθενείς με GEP NETs.
Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία
Η χημειοθεραπεία είναι μία από τις συνήθως χρησιμοποιούμενες μεθόδους θεραπείας στη θεραπεία του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, αλλά τα φάρμακα χημειοθεραπείας συχνά προκαλούν μια σειρά ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως ναυτία, έμετο και φλεγμονή του βλεννογόνου, που επηρεάζουν σοβαρά την ποιότητα ζωής του ασθενούς και τη συμμόρφωση με τη θεραπεία. Η συνδυασμένη χρήση με φάρμακα χημειοθεραπείας μπορεί να έχει μοναδικά πλεονεκτήματα. Μπορεί να προστατεύσει τον γαστρεντερικό βλεννογόνο, να μειώσει τη βλάβη των φαρμάκων χημειοθεραπείας στον γαστρεντερικό βλεννογόνο, μειώνοντας έτσι τη συχνότητα και τη σοβαρότητα της ναυτίας, του εμέτου και της φλεγμονής του βλεννογόνου που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία{{3}. Αυτό επιτρέπει στους ασθενείς να αντέχουν καλύτερα τη χημειοθεραπεία, διασφαλίζοντας την ομαλή εξέλιξη της χημειοθεραπείας και βελτιώνοντας την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.
Συνδυάζεται με ανοσοθεραπεία
Η ανοσοθεραπεία είναι μια σημαντική ανακάλυψη στον τομέα της θεραπείας όγκων τα τελευταία χρόνια. Οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου όπως οι αναστολείς PD-1/PD-L1 μπορούν να ενεργοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος και να ενισχύσουν τη θανάτωση των κυττάρων του ανοσοποιητικού στα κύτταρα του όγκου. Ο συνδυασμός με φάρμακα ανοσοθεραπείας μπορεί να ενισχύσει περαιτέρω την αποτελεσματικότητα των αναστολέων PD-1/PD-L1 ρυθμίζοντας τη λειτουργία των ανοσοκυττάρων στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Υπάρχουν διάφορα ανοσοκατασταλτικά κύτταρα και παράγοντες στο μικροπεριβάλλον του όγκου που αναστέλλουν τη δραστηριότητα και τη λειτουργία των ανοσοκυττάρων, επιτρέποντας στα καρκινικά κύτταρα να αποφύγουν την ανοσολογική επιτήρηση. Είναι δυνατό να βελτιωθεί η ανοσολογική κατάσταση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου, να προωθηθεί η αναγνώριση των κυττάρων του ανοσοποιητικού και η θανάτωση των καρκινικών κυττάρων και να ενισχυθεί η αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας ρυθμίζοντας την έκφραση αυτών των ανοσοκατασταλτικών κυττάρων και παραγόντων.
Υπόβαθρο έρευνας και ανάπτυξης και ανακάλυψης
Ιστορικό έρευνας και ανάπτυξης: Μηχανισμός αναπαραγωγικής ρύθμισης με βάση την GnRH
Είναι ένα συνθετικό ανάλογο της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (GnRH). Η GnRH είναι μια πεπτιδική ορμόνη που εκκρίνεται από τον υποθάλαμο, η οποία ρυθμίζει την ανάπτυξη των γονάδων και τον αναπαραγωγικό κύκλο διεγείροντας την απελευθέρωση της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) από την πρόσθια υπόφυση. Στον τομέα της αναπαραγωγής των ζώων, η ανάπτυξη αναλόγων GnRH στοχεύει να αντιμετωπίσει τα ακόλουθα ζητήματα:
Δυσλειτουργία ωοθηκών:
Όπως οι ωοθυλακικές κύστεις των ωοθηκών των βοοειδών, που οδηγούν σε διαταραχές της ωορρηξίας και μειωμένους ρυθμούς αναπαραγωγής.
Συγχρονισμός αναπαραγωγικών κύκλων:
Βελτίωση της αποτελεσματικότητας της τεχνητής γονιμοποίησης και βελτιστοποίηση της κτηνοτροφικής παραγωγής.
Περιορισμοί της ορμονοθεραπείας:
Η φυσική GnRH έχει σύντομη ημιζωή-και απαιτεί συχνές ενέσεις, ενώ τα συνθετικά ανάλογα μπορούν να παρατείνουν τη διάρκεια της δράσης μέσω δομικών τροποποιήσεων.
Διαδικασία Ανακάλυψης: Βελτιστοποίηση από Φυσικό GnRH σε Λεκιρελίνη
Προσδιορισμός της φυσικής GnRH:
Το 1971, η ομάδα του Schally και του Guillemin απομόνωσε για πρώτη φορά το GnRH από τον υποθάλαμο των χοίρων και προσδιόρισε τη δομή του δεκαπεπτιδίου (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). Αυτή η ανακάλυψη έθεσε τα θεμέλια για τη μελέτη των συνθετικών αναλόγων.
Δομική τροποποίηση και βελτιστοποίηση δραστηριότητας:
Αντικαθιστώντας ή τροποποιώντας τα υπολείμματα αμινοξέων της φυσικής GnRH, οι επιστήμονες έχουν αναπτύξει διάφορα ανάλογα με στόχο:
Η αλληλουχία αμινοξέών του είναι H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro{10}NHEt, όπου:
D-Gly (tBu):
Η τριτοταγής βουτυλική τροποποίηση της γλυκίνης τύπου D-ενισχύει την αντοχή της στην ενζυματική υδρόλυση.
Pro NHEt:
Η τροποποίηση αιθυλίωσης της προλίνης παρατείνει το χρόνο δράσης.
Επαλήθευση πειράματος σε ζώα:
Έρευνες έχουν δείξει ότι το n μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συχνότητα συστολής των βοοειδών ωοθυλακίων, προάγοντας την ωρίμανση των ωοθυλακίων και την ωορρηξία. Για παράδειγμα, στις υβριδικές αγελάδες, η ένεση την 7η ημέρα μετά την τεχνητή γονιμοποίηση μπορεί να αυξήσει τα ποσοστά εγκυμοσύνης και να ρυθμίσει τα επίπεδα προγεστερόνης στον ορό.
Ορόσημο Ε&Α: από την εργαστηριακή στην κλινική εφαρμογή
Η έρευνα και η ανάπτυξη συνθετικών αναλόγων GnRH (όπως η Buserelin και η Triptorelin) έχουν επαληθεύσει την επίδραση των δομικών τροποποιήσεων στη δραστηριότητα και έχουν διεξαχθεί προκαταρκτική σύνθεση και έλεγχος δραστικότητας in vitro.
Εγκεκριμένο για τη θεραπεία των ωοθυλακικών κύστεων βοοειδών, έχει γίνει ένα σημαντικό εργαλείο αναπαραγωγικής διαχείρισης στην κτηνοτροφία.
Η έρευνα επεκτείνεται και σε άλλα ζώα όπως τα άλογα και οι χοίροι για να διερευνήσει τις εφαρμογές τους στην πρόκληση ωορρηξίας και στο συγχρονισμό του οίστρου.
Αν και εφαρμόζεται κυρίως στην κτηνιατρική, η στρατηγική της δομικής βελτιστοποίησης έχει εμπνεύσει την ανάπτυξη αναλόγων ανθρώπινης GnRH (όπως το Degarelix, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη).
Τρόπος παρασκευής:
Μετά την αφαίρεση της προστατευτικής ομάδας Fmoc στην αμιδική ρητίνη Rink, το πρώτο αμινοξύ Fmoc Thr (tBu) φορτώνεται στη ρητίνη μέσω συμβατικής σύζευξης. Πλύνετε τη ρητίνη, αφαιρέστε την προστατευτική ομάδα Fmoc και εισάγετε το δεύτερο αμινοξύ Fmoc Cys (Acm) για να ξεκινήσει η δεύτερη σύζευξη. Πρώτα, ενεργοποιήστε τα αμινοξέα που προστατεύονται από το Fmoc χρησιμοποιώντας TBTU/HOBt και, στη συνέχεια, πραγματοποιήστε σύζευξη χρησιμοποιώντας διισοπροπυλαιθυλαμίνη ή μεθυλοπυριδίνη ως οργανικές βάσεις (που υποδεικνύεται από το πείραμα της ινδενικής κετόνης για να προσδιοριστεί εάν η σύζευξη είναι πλήρης). Πλύνετε τη ρητίνη και αφαιρέστε τις ομάδες Fmoc στην α-αμίνη χρησιμοποιώντας ένα διάλυμα DMF που περιέχει 20% πιπεριδίνη κατ' όγκο (p). Σύμφωνα με την πεπτιδική αλληλουχία, επαναλάβετε τα παραπάνω βήματα με διαφορετικά αμινοξέα κάθε φορά [όλα τα αμινοξέα που χρησιμοποιούνται προστατεύονται με Fmoc-N; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). Πλύνετε τη ρητίνη με DMF και στη συνέχεια στεγνώστε την με ηλεκτρική σκούπα με DCM. Πλένεται με έναν διαλύτη που περιέχει 95% (p) TFA, 2,5% (p) TIS και 2,5% (p) EDT για να αφαιρεθούν οι ευαίσθητες σε οξύ προστατευτικές ομάδες και να διαχωριστεί το πεπτίδιο από τη ρητίνη. Προσθέστε αιθέρα για να καταβυθιστεί το προϊόν, διηθήστε και στεγνώστε με κενό. Καθαρισμός με χρήση στήλης υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης αντίστροφης φάσης C18. Προσθέστε ίση ποσότητα διαλύματος ιωδοοξικού οξέος με ισχυρή ανάδευση σε θερμοκρασία δωματίου (εξουδετερώστε την περίσσεια ιωδίου με μικρή ποσότητα ασκορβικού οξέος). Το ληφθέν διάλυμα καθαρίστηκε χρησιμοποιώντας στήλη υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης αντίστροφης φάσης C18 για να ληφθεί πεπτίδιο lanrui. Αντικαταστήστε τα ιόντα ισορροπίας στο κλάσμα με οξικό, συλλέξτε το κλάσμα, εξυψώστε, στεγνώστε και λάβετε οξικό λαναριτίδιο.
Δημοφιλείς Ετικέτες: Lecirelin acetate, Κίνα κατασκευαστές lecirelin acetate, προμηθευτές
