Λιποσωματικές Σταγόνες Γλουταθειόνης

Τα λιποσώματα είναι κυστίδια νανοκλίμακας που αποτελούνται από διπλές στοιβάδες φωσφολιπιδίων, με δομή πολύ παρόμοια με την κυτταρική μεμβράνη και διάμετρο τυπικά μεταξύ 50-200 nm. Τα βασικά πλεονεκτήματά του περιλαμβάνουν τη βιοσυμβατότητα, καθώς συστατικά φωσφολιπιδίων όπως το DSPC και το DOPC μπορούν να μεταβολιστούν από το ανθρώπινο σώμα χωρίς ανοσογονικότητα. Η στοχευμένη τροποποίηση επιτυγχάνεται μέσω συζευγμένων επιφανειακών προσδεμάτων όπως η γλουταθειόνη και τα αντισώματα για την επίτευξη ενεργού στόχευσης. Η ελεγχόμενη απελευθέρωση είναι η ακριβής απελευθέρωση φαρμάκων στο σημείο στόχο που επιτυγχάνεται μέσω του pH, των ενζύμων ή των υλικών που ανταποκρίνονται στην οξειδοαναγωγή.Λιποσωματικές σταγόνες γλουταθειόνηςσχηματίζουν σταθερά νανοσωματίδια εγκαψουλώνοντας τη γλουταθειόνη (GSH) μέσα σε μια διπλοστοιβάδα φωσφολιπιδίου, με βελτιστοποιημένο μέγεθος σωματιδίων 100-150 nm, για να εξισορροπηθεί η ικανότητα διείσδυσης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό με σταθερότητα in vivo στην κυκλοφορία.

Η γλουταθειόνη (- L-γλουταμυλ-L-κυστεΐνη γλυκίνη) είναι το πιο σημαντικό ενδογενές αντιοξειδωτικό στο ανθρώπινο σώμα. Οι βασικές του λειτουργίες περιλαμβάνουν τον καθαρισμό των ελεύθερων ριζών, την εξουδετέρωση των ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) μέσω ομάδων θειόλης (- SH) και την προστασία των κυτταρικών μεμβρανών και του DNA από οξειδωτική βλάβη. Ως υπόστρωμα της S{6}}τρανσφεράσης της γλουταθειόνης (GST) με αποτοξινωτικές ιδιότητες, συνδέεται με τοξίνες όπως βαρέα μέταλλα και μεταβολίτες φαρμάκων για την προώθηση της απέκκρισής τους. Η ρύθμιση του σήματος επιτυγχάνεται με τη ρύθμιση της δραστηριότητας μεταγραφικών παραγόντων όπως το Nrf2 και το NF - κ B μέσω του κύκλου οξειδοαναγωγής (GSH/GSSG), ο οποίος επηρεάζει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση. Στα συστήματα παροχής λιποσωμάτων, η γλουταθειόνη όχι μόνο δρα ως ενεργό συστατικό αλλά και ως συνδέτης στόχευσης. Οι μεταφορείς γλουταθειόνης (όπως το OATP1A2) εκφράζονται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ο οποίος μπορεί να αναγνωρίσει συγκεκριμένα φορείς τροποποιημένους με γλουταθειόνη και να μεταφέρει λιποσώματα στον εγκεφαλικό ιστό μέσω της διαμεσολαβούμενης από τον υποδοχέα{{14}διακυττάρωσης (RMT).

Λιποσωματικές σταγόνες γλουταθειόνηςδιεισδύουν στον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό μέσω πολλαπλών μηχανισμών και ενισχύουν τη στόχευση μέσω της τροποποίησης της επιφάνειας. Οι συνδέτες γλουταθειόνης συνδέονται με μεταφορείς γλουταθειόνης στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων στον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό, ξεκινώντας την ενδοκυττάρωση που προκαλείται από τον υποδοχέα-. Η τροποποίηση της πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG) παρατείνει την ημιζωή-των λιποσωμάτων στην κυκλοφορία του αίματος (από<1 hour to 6-8 hours) and reduces non-specific uptake. Nanoscale structures promote permeability, as liposomes with a particle size of less than 200nm can be transported to the brain parenchyma through the interstitial spaces of endothelial cells or taken up by pericytes;

Η διπλοστοιβάδα φωσφολιπιδίου συντήκεται με την κυτταρική μεμβράνη και απελευθερώνει απευθείας γλουταθειόνη στο κυτταρόπλασμα. Η αποκριτική απελευθέρωση οξειδοαναγωγής μπορεί να πυροδοτηθεί από υψηλές συγκεντρώσεις ROS στο μικροπεριβάλλον του όγκου ή στη φλεγμονώδη θέση, οδηγώντας σε οξείδωση της μεμβράνης λιπιδίων και απελευθέρωση φαρμάκου. Η γλουταθειόνη προάγει περαιτέρω την απελευθέρωση του φαρμάκου στο σημείο στόχο μειώνοντας τους δισουλφιδικούς δεσμούς (S-S). Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η φόρτωση φαρμάκου των τροποποιημένων λιποσωμάτων με γλουταθειόνη PEG αυξάνεται κατά 3 φορές και η συγκέντρωση του φαρμάκου στον εγκέφαλο είναι 2,39 φορές υψηλότερη από αυτή των μη στοχευμένων λιποσωμάτων και 1,89 φορές υψηλότερη από αυτή των ελεύθερων φαρμάκων.