Πεπτίδιο Pramlintideείναι ένα συνθετικό ανάλογο του παγκρεατικού αμυλοειδούς πολυπεπτιδίου (Amylin), το οποίο έχει σημαντική κλινική αξία εφαρμογής ως φάρμακο κατά του διαβήτη. Συνήθως λευκό χρώμα, με υψηλή καθαρότητα (γενικά έως 99%), μοριακό τύπο C171H267N51O53S2. C2H4O2.H2O, μοριακό βάρος περίπου 4027,46. Είναι ένα σταθερό μη πολυμερισμένο ισομερές που σχηματίζεται αντικαθιστώντας τα αμινοξέα στις θέσεις 25, 28 και 29 του παγκρεατικού αμυλοειδούς πεπτιδίου με προλίνη, ξεπερνώντας τα μειονεκτήματα του φυσικού παγκρεατικού αμυλοειδούς πεπτιδίου όπως η αστάθεια, η εύκολη υδρόλυση, το υψηλό ιξώδες σε διάλυμα και το εύκολο ιξώδες.
Πηγή: ChemicalBook, 39 Health Network
Περιγραφή προϊόντων
PramlintideCOA
Πεπτίδιο Pramlintideείναι ένα συνθετικό ανάλογο του παγκρεατικού αμυλοειδούς πολυπεπτιδίου, το οποίο έχει σημαντική κλινική αξία εφαρμογής ως φάρμακο κατά του διαβήτη.
Μέθοδος σύνθεσης στερεάς-φάσης
Επισκόπηση μεθόδου
Η σύνθεση στερεάς φάσης είναι σήμερα μια από τις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες μεθόδους για τη σύνθεση σκόνης Pramlintide. Αυτή η μέθοδος υιοθετεί μια στρατηγική σταδιακής συμπύκνωσης, χρησιμοποιώντας τη ρητίνη Rink Amide AM ως φορέα και σύζευξη αμινοξέων με τη ρητίνη ένα προς ένα μέσω ενός συγκεκριμένου παράγοντα συμπύκνωσης για να σχηματιστεί μια πλήρως προστατευμένη γραμμική ρητίνη πραμλιντιδίου. Στη συνέχεια, οι προστατευτικές ομάδες αφαιρέθηκαν με διάλυμα πυρόλυσης και το προϊόν στόχος ελήφθη μέσω οξείδωσης, καθαρισμού και άλλων σταδίων.
Συγκεκριμένα βήματα
Παρασκευή ρητίνης και σύζευξη αμινοξέων:
Επιλέξτε μια κατάλληλη ρητίνη (όπως η ρητίνη Rink Amide AM) ως φορέα, διογκώστε τη ρητίνη με DMF (N, N-διμεθυλοφορμαμίδιο) και αφαιρέστε την προστατευτική ομάδα Fmoc (φθορενυλμεθοξυκαρβονυλ).
Σύμφωνα με την αλληλουχία αμινοξέων του Pramlintide, τα προστατευμένα με Fmoc αμινοξέα συζεύγνυνται στη ρητίνη από το Ο-άκρο στο Ν-άκρο. Οι αντιδράσεις σύζευξης τυπικά χρησιμοποιούν συστήματα συμπυκνωτικού παράγοντα όπως HBTU (εξαφθοροφωσφορική βενζοτριαζόλη-1-υλ-οξυτριφαινυλφωσφίνη)/HOBt (1-υδροξυβενζοτριαζόλη)/DIEA (διισοπροπυλαιθυλαμίνη).
Ράγισμα και αποπροστασία:
Μετά την ολοκλήρωση της σύζευξης όλων των αμινοξέων, χρησιμοποιήστε ένα ρυθμιστικό λύσης (όπως ένα μικτό διάλυμα TFA/βενζυλοσουλφιδίου/φαινόλης/H2O/EDT/TIS) για να αφαιρέσετε τις προστατευτικές ομάδες και να λάβετε την ελεύθερη μορφή πλήρως προστατευμένης γραμμικής πραμλιντίδης.
Οξείδωση και καθαρισμός:
Το μόριο του Pramlintide περιέχει δύο υπολείμματα κυστεΐνης που πρέπει να οξειδωθούν για να σχηματίσουν ένα ζεύγος δισουλφιδικών δεσμών. Οι κοινές μέθοδοι οξείδωσης περιλαμβάνουν οξείδωση αέρα, οξείδωση DMSO και οξείδωση υπεροξειδίου του υδρογόνου. Μεταξύ αυτών, η μέθοδος οξείδωσης με υπεροξείδιο του υδρογόνου χρησιμοποιείται ευρέως λόγω των πλεονεκτημάτων της στην απλότητα, την ευκολία και την έλλειψη ανάγκης για διήθηση και καθαρισμό στην ενδιάμεση διαδικασία.
Η ακατέργαστη πραμλιντίδη μετά την οξείδωση καθαρίστηκε με ημιπαρασκευαστική υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης αντίστροφης φάσης (RP{0}}HPLC) για να ληφθεί σκόνη πραμλιντίδης υψηλής-καθαρότητας.
Πηγή πληροφοριών:
Η στήλη Zhihu "Σύνθεση στερεάς φάσης του Pramlintide" παρέχει μια λεπτομερή εισαγωγή στα συγκεκριμένα στάδια και τις πειραματικές συνθήκες της σύνθεσης στερεάς-φάσης, συμπεριλαμβανομένης της επιλογής ρητίνης, της χρήσης παραγόντων συμπύκνωσης, της αναλογίας του διαλύματος πυρόλυσης και των μεθόδων οξείδωσης και καθαρισμού.
Μέθοδος σύνθεσης τριών τμημάτων
Επισκόπηση μεθόδου
Η μέθοδος σύνθεσης τριών τμημάτων είναι μια μέθοδος σύνθεσης μορίων πραμλιντιδίου με διαίρεση τους σε τρία τμήματα μέσω ορθογώνιων προστατευτικών ομάδων και στη συνέχεια σύνδεση των τμημάτων μέσω ειδικών αντιδράσεων σύζευξης. Αυτή η μέθοδος μπορεί να ξεπεράσει τα προβλήματα χαμηλής απόδοσης και χαμηλής καθαρότητας στην παραδοσιακή σύνθεση στερεάς-φάσης και να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της σύνθεσης και την καθαρότητα του προϊόντος.
Συγκεκριμένα βήματα
Σύνθεση θραυσμάτων:
Σύμφωνα με την αλληλουχία αμινοξέων και τα δομικά χαρακτηριστικά του pramlintide, χωρίζεται σε τρία θραύσματα για σύνθεση. Η σύνθεση κάθε θραύσματος μπορεί να επιτευχθεί μέσω σύνθεσης στερεάς- φάσης ή σύνθεσης φάσης διαλύματος.
Κατά τη σύνθεση του θραύσματος, χρησιμοποιούνται ορθογώνιες προστατευτικές ομάδες (όπως Fmoc/NSC) για την προστασία των αμινοξέων για να διασφαλιστεί ότι δεν θα συμβούν πλευρικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της απολίνωσης του θραύσματος.
Σύζευξη θραυσμάτων:
Εκτελέστε αντιδράσεις σύζευξης στα τρία συντιθέμενα θραύσματα με συγκεκριμένη σειρά. Η αντίδραση σύζευξης πραγματοποιείται συνήθως σε διάλυμα, χρησιμοποιώντας ειδικούς παράγοντες σύζευξης (όπως 6-Cl-HOBt, TCTU, κ.λπ.) και βάσεις (όπως DIEA) για την προώθηση της αντίδρασης.
Αφού ολοκληρωθεί η αντίδραση σύζευξης, το ενδιάμεσο ανιχνεύεται και καθαρίζεται με μεθόδους όπως HPLC και φασματομετρία μάζας.
Αποπροστασία και καθαρισμός:
Μετά την ολοκλήρωση της σύζευξης όλων των θραυσμάτων, χρησιμοποιήστε κατάλληλα αντιδραστήρια αποπροστασίας (όπως TFA, τριισοπροπυλσιλάνιο, φαινόλη κ.λπ.) για να αφαιρέσετε τις προστατευτικές ομάδες και να λάβετε το προϊόν-στόχο.
Μετά την αποπροστασία, το ακατέργαστο pramlintide καθαρίστηκε με RP-HPLC για να ληφθεί υψηλή-καθαρότηταπεπτίδιο pramlintide.
Πηγή πληροφοριών:
Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας "Method for Preparing Pramlintide" που δημοσιεύτηκε από την X Technology Network παρέχει μια λεπτομερή εισαγωγή στα συγκεκριμένα στάδια και τις πειραματικές συνθήκες της μεθόδου σύνθεσης τριών θραυσμάτων, συμπεριλαμβανομένης της διαίρεσης θραυσμάτων, της επιλογής προστατευτικών ομάδων, των συνθηκών αντίδρασης σύζευξης και των μεθόδων αποπροστασίας και καθαρισμού.
Η πρανίνη έχει μοναδικά πλεονεκτήματα στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 ρυθμίζοντας το μεταβολισμό της γλυκόζης στο αίμα μέσω πολλαπλών στόχων:
Βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης του αίματος:
Σημαντική μείωση της HbA1c, μείωση της ανάγκης για εξωγενή δόση ινσουλίνης και μείωση του κινδύνου υπογλυκαιμίας.
Σταθεροποίηση της μεταγευματικής γλυκόζης αίματος:
Καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης+αναστέλλει τη γλυκαγόνη, μειώνει τις διακυμάνσεις της γλυκόζης στο αίμα και μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών.
Υποβοηθούμενη διαχείριση βάρους:
Το αποτέλεσμα απώλειας βάρους είναι συγκρίσιμο με τους αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1, αλλά ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας και γαστρεντερικών παρενεργειών είναι χαμηλότερος και η σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας υψηλότερη.
Ο βασικός εφαρμόσιμος πληθυσμός του περιλαμβάνει εκείνους που αποτυγχάνουν να επιτύχουν το πρότυπο της θεραπείας με ινσουλίνη, εκείνους που έχουν μεγάλες διακυμάνσεις της μεταγευματικής γλυκόζης στο αίμα και εκείνους που χρειάζονται παρέμβαση βάρους, παρέχοντας μια σημαντική επιλογή για εξατομικευμένη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Στο μέλλον, με τη-εις βάθος μελέτη της φυσιολογικής λειτουργίας του παγκρεατικού αμυλοειδούς πολυπεπτιδίου, αξίζει να διερευνηθεί περαιτέρω η πιθανή εφαρμογή του πεπτιδίου πραλίνης στους τομείς της παρέμβασης πριν από τον διαβήτη, των μεταβολικών ασθενειών που σχετίζονται με την παχυσαρκία και ούτω καθεξής.
(1) Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες
Μπορεί να υπάρξουν ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διαδικασία απώλειας βάρους. Τα πιο συνηθισμένα από αυτά είναι γαστρεντερικά συμπτώματα, όπως ναυτία, έμετος κ.λπ. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1, η συχνότητα εμφάνισης ναυτίας είναι υψηλή, περίπου το 40% των ασθενών θα έχουν συμπτώματα ναυτίας. Η συχνότητα εμφάνισης ναυτίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι περίπου 20%. Επιπλέον, μπορεί επίσης να εμφανιστούν νευρολογικά συμπτώματα όπως πονοκέφαλος και ζάλη. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως πιο έντονες στα αρχικά στάδια της θεραπείας και σταδιακά ανακουφίζονται με παρατεταμένο χρόνο θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούν στενά τις αντιδράσεις τους κατά τη χρήση και να αναζητούν αμέσως ιατρική βοήθεια εάν εμφανιστούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Για σχετικές πληροφορίες ασφάλειας, ανατρέξτε στην Έρευνα για τα θεραπευτικά φάρμακα για τον διαβήτη και άλλα υλικά.
(2) Χαμηλός κίνδυνος σακχάρου στο αίμα
Αν και δεν προκαλεί από μόνο του υπογλυκαιμία, συνήθως χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη. Η ινσουλίνη έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του σακχάρου στο αίμα και όταν συνδυάζεται με πραμλιντίδη, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας που προκαλείται από την ινσουλίνη. Επομένως, όταν χρησιμοποιούν αυτά τα δύο φάρμακα σε συνδυασμό, οι ασθενείς θα πρέπει να μειώνουν εκ των προτέρων τη δόση ινσουλίνης τους κατά τη διάρκεια των γευμάτων και να παρακολουθούν στενά τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα τους, ειδικά στα πρώιμα στάδια της θεραπείας και προσαρμογής της δόσης, για την πρόληψη της εμφάνισης υπογλυκαιμίας.
Οι σχετικές πληροφορίες κινδύνου μπορούν να αναφέρονται σε υλικά όπως το "Εγχειρίδιο ενδοκρινολογίας και μεταβολικής διάγνωσης και θεραπείας - Insulin Linpeptide GLP".
Συνθήκες αποθήκευσης
Οι συνθήκες αποθήκευσης είναι καθοριστικές για τη σταθερότητα και την αποτελεσματικότητά του.
Ο τύπος σκόνης θα πρέπει να-ξηραθεί σε κατάψυξη στους -20 βαθμούς και να φυλάσσεται μακριά από το φως, με διάρκεια ζωής έως και 3 χρόνια. Εάν φυλάσσεται στους 4 βαθμούς, η διάρκεια ζωής είναι 2 χρόνια.
Εάν η σκόνη διαλυθεί σε διαλύτη, οι συνθήκες αποθήκευσης είναι πιο αυστηρές: μπορεί να αποθηκευτεί για 6 μήνες στους -80 βαθμούς και μόνο για 1 μήνα στους -20 βαθμούς. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται παγοκύστες για τη μεταφορά και μπορεί να χρειαστεί να γίνουν προσαρμογές ανάλογα με τα διάφορα προϊόντα.
Πηγή: Επίσημος ιστότοπος AbMole
Ασφάλεια και Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Έχει δείξει καλή ασφάλεια σε κλινικές εφαρμογές, αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστούν ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν γαστρεντερικά συμπτώματα όπως ναυτία και έμετο, τα οποία είναι συνήθως πιο έντονα στα αρχικά στάδια της φαρμακευτικής αγωγής και μπορεί σταδιακά να ανακουφιστούν με παρατεταμένη χρήση. Επιπλέον, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ο συνδυασμός με ινσουλίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμικών αντιδράσεων.
Πηγή: Endocrine Disease Drug Therapy, 39 Health Network
Πρόοδος έρευνας και μελλοντικές προοπτικές
Με την εμβάθυνση της κατανόησης της παθογένειας του διαβήτη, προχωρά και η έρευνα νέων φαρμάκων κατά του διαβήτη όπως το Pranin. Στο μέλλον αναμένονται καινοτομίες στους ακόλουθους τομείς:
Βελτιστοποιήστε τη μέθοδο χορήγησης:
Άμεσα,πεπτίδιο pramlintideχορηγείται κυρίως με υποδόρια ένεση. Στο μέλλον, μπορεί να αναπτυχθούν πιο βολικές μέθοδοι χορήγησης, όπως στοματικά σκευάσματα ή διαδερμικά επιθέματα, για να βελτιωθεί η συμμόρφωση των ασθενών με τα φάρμακα.
Επεκτατικές ενδείξεις:
Εκτός από τον διαβήτη, η πιθανή αξία εφαρμογής σε άλλες μεταβολικές ασθένειες όπως η παχυσαρκία, η μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος κ.λπ. αποκαλύπτεται σταδιακά και το εύρος ενδείξεών του μπορεί να επεκταθεί στο μέλλον.
Έρευνα για τη συνδυασμένη χρήση ναρκωτικών:
Εξερευνήστε περαιτέρω το σχήμα συνδυασμένης χρήσης ναρκωτικών με άλλα φάρμακα κατά του διαβήτη ή φάρμακα ρύθμισης του μεταβολισμού για να παίξετε συνεργιστικό ρόλο και να βελτιώσετε το θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Δημοφιλείς Ετικέτες: πεπτίδιο pramlintide, Κίνα κατασκευαστές πεπτιδίων pramlintide, προμηθευτές
